研究前沿 | 除菌滤器完整性测试

过滤器完整性是无菌药品生产确认和批次放行的关键点，对于关键的除菌级过滤工艺而言，完整性测试是控制滤器生产质量的一种认证，保障了除菌工艺过程的安全性。同时，进行完整性测试也是各国法规和审计的要求。

完整性测试分类：

除菌滤器完整性测试分为破坏性测试（细菌/颗粒挑战测试）和非破坏性测试（主要包括基于毛细管原理的起泡点和水侵入法测试，以及基于扩散原理的扩散流和压力保持/衰减测试）。

破坏性测试其目的是确定该滤器是除菌级滤器，测试方法为FDA对除菌级滤器的定义（例：ASTM F838），该方法为细菌截留测试的金标准，对除菌级过滤器而言，实验添加大量挑战细菌后，过滤器无法再清洗使用，因此称之为破坏性测试。

非破坏性的完整性测试是和细菌挑战测试关联的替代性试验，非破坏性测试的目的是在不损坏滤器的前提下确定是否存在可能危及滤器截留能力的缺陷。测试方法如下：

泡点（Bubble Point）：

气体从被充分润湿的多孔滤膜中的最大膜孔挤出并形成连续稳定或大量的气体时所需要的最小压力。当实测泡点值大于标准最小泡点值时，过滤器完整性测试合格。

特点：1.检测滤膜最大开孔的直径

         2.和滤膜开孔率、厚度、使用状况无关

         3.难以区别滤膜材质的变化

         4.盘式滤膜、小型滤芯的完整性检测

         5.在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏度降低

扩散流 (Diffusion Flow) ：

施加一个低于起泡点的气体压力，气体分子通过充分润湿的膜孔扩散至滤膜下游的气体流速。在给定测试压力下，所测结果低于标准扩散流限值，则完整性测试合格。

特点：1.直接检测的流量值

         2.恒定温和的检测压力

         3.可检测超大面积滤膜

         4.能反映滤膜厚度和使用状态

         5.可连续检测

         6.可反映滤膜材质、工艺的变化

压力保持/衰减 (Pressure Hold/Pressure Decay)：

是另一种形式的扩散测试。一个高精度的压力传感器用于监测由于泄漏或气体通过过滤器所造成的压力变化。此测试是为了验证密封外壳或系统的完整性，或检查过滤器的完整性。如果测得的压力衰减值低于给定的标准值，则完整性测试合格。

水侵入(Water Intrusion/HydroCorr^TM)：

水侵入法是专用于疏水性滤芯的测试。是在一定压力下，测量干燥疏水性滤膜对水润湿的抵抗力，即在低于水突破压力下， 测量少量但可测的液面下降所形成的“表观”水流量。如果测得的水侵入流速低于给定的最大允许流速（即标准测试指标），则完整性测试合格。

特点：1.符合FDA关于除菌级滤芯的完整性测试要求

         2. 不需要引入易燃及有潜在污染风险的溶液

         3. 可以使滤膜保持干燥，缩短测试后吹干滤器所需的时间，不需要进行下游操作

过滤器完整性的测试结果是制定重要的批次放行决策依据，SGS使用自动化完整性测试仪执行过滤器完整性测试，会生成各种遵循数据完整性规定的记录，为您提供专业的质量控制服务。

Q&A：

Q1：为什么要做完整性测试？

• 确保过滤器的完整性及正确安装：检测过滤器是否存在漏洞、裂缝或其他缺陷，验证过滤器是否正确安装，检测整个过滤系统的密闭性，避免过滤失败。
• 除菌工艺的需要：验证过滤器的性能，是否符合制造商提供的标准，以满足工艺需要。
• 法规要求：各国法规和审计机构的要求，确保产品在生产、存储和使用过程中的安全性。

Q2：什么时候做完整性测试？

一般可以选择三个时间段：灭菌前、灭菌后使用前、使用后

• 欧盟GMP要求，除菌滤器必须在灭菌后、使用前进行完整性测试，并在使用后立即进行完整性测试。
• 美国FDA要求，可以在使用前进行完整性测试，使用后必须进行完整性测试。
• 中国GMP及指南要求，使用后必须进行完整性测试。使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试。
• PDA 26号技术报告要求，使用前（可以灭菌前和灭菌后，最好灭菌后）和使用后均需要进行完整性测试。

总而言之，使用后必须做完整性测试，使用前依地区法规和应用而定。

参考文献

[1] 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录

[2] 国家药品监督管理局《除菌过滤技术及应用指南》(2018.10)

[3] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases.

[4] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids.

[5] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004.

[6] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2020.

[7] American Society for Testing and Materials (ASTM) Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration F838-20, 2020.