SGS全球白皮书-亚硝胺杂质的全球监管环境变化

2018年7月，N-亚硝基二甲胺（NDMA）首次于一种原料药中被检出为杂质。这标志着首次在药物中发现此类亚硝胺污染物。该事件引发了监管部门的警告、产品召回，并促使制药行业认识到必须主动采取措施来进行风险评估和缓解措施，以降低或消除这些基因毒性的污染物。

尽管亚硝胺杂质早已被公认为环境污染物，常见于水和食物中，但它们出现在原料药中还是出乎意料的。欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）以及加拿大卫生部的最初报告指出，在缬沙坦原料药中检测出了NDMA。紧随其后，药品中又发现了另一种亚硝胺杂质N-亚硝基二乙胺（NDEA）。此后，多种亚硝胺杂质在原料药和药品中被检测出来。

▲ 沙坦类药物可能引入亚硝胺类杂质过程示例

鉴于亚硝胺化合物被认定可能对人类有致癌作用，即使在极低的浓度下，这些基因毒性杂质也会对人类和其他动物的健康构成严重威胁。目前，监管机构已建立了一种结构化的方法来支持对任何潜在的亚硝胺杂质进行风险评估。

尽管亚硝胺在上世纪70年代就已在食品和饮料中被发现，但由于制药行业的严格控制，人们并未想到到亚硝胺可能出现在药品中出现，直到它被检测、识别并测量出来。

2018年，在一种通用的血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦中发现了一种未知杂质，即N-亚硝基二甲胺（NDMA），这是一种对多种生物具有强烈基因毒性的化合物，很可能对人类有致癌作用。从那时起，相关机构制定并发布了限制这类化合物潜在生成所必必需控制的重要指南，随着更多亚硝胺被发现，并制定了日常摄入量限制。

在美国FDA、欧洲EMA、英国MHRA以及日本PMDA等主要制药地区，相关指南陆续出台。包括加拿大卫生部和澳大利亚在内的一系列国家选择遵循这些指南的要求，为保护患者群体制定了严格的控制措施和限值。指南最初列出了支持风险评估的亚硝胺种类及其日常剂量限值。

制药领域对亚硝胺的形成进行了深入调查，识别出潜在的成因，然后将这些信息用于指导企业对其整个产品范围进行风险评估，特别是对现有产品或新产品进行变更时。由此产生的调查揭示了更多的亚硝胺，包括与药物物质相关的亚硝胺杂质（NDSRIs）。

所有指导文件都要求采用基于风险的方法来检测亚硝胺的潜在存在或其药物化合物的亚硝化反应。其中包含: