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药品中的元素杂质研究
药品中的元素分析和杂质检测是确保药品安全性和有效性的重要环节。这些杂质可能来源于制药工艺中所使用的设备、原料、辅料、生产用水及包装材料，某些元素（如重金属）即使微量也可能对患者健康产生影响。为了确保药物的安全性和质量，我们需要对元素杂质进行严格的分类和检测。
1. 元素杂质的分类
根据ICH Q3D指南，元素杂质按其毒性和在药物中出现的可能性分为以下几类：
1. 根据药品的给药途径（口服、注射、吸入等），ICH Q3D设定了每日允许暴露量（PDE值），作为控制元素杂质的核心依据：
注：
1. PDE 值代表每日最大给药剂量的药品中每个元素的最大日允许摄入量，以 µg/天表示。
2. 针对皮肤给药药品类型，致敏元素 Ni 和 Co应同时满足PDE以及皮肤给药途径浓度限度 （CTCL），Ni 和 Co的 CTCL 均为35 µg/g。
2. 元素杂质的允许浓度
（1）PDE 值仅反映了药品的每日允许暴露量，将 PDE 值转换为浓度，可作为一种评估药品或其组分中元素杂质含量的工具。
（2）假设药品的日摄入量小于等于 10g，且在风险评估中识别的元素杂质存在于药品的所有组分中。使用如下公式，以药品的日摄入量为 10g 计算药品中每种组分的目标元素通用允许浓度。
浓度（µg/g）= PDE（µg/day）/药品日摄入量（g/day）
3. 元素杂质检测
1. 方法：原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）和电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES）等，原料药及辅料的元素杂质可通过元素扫描的方式进行检测，生产设备及包装材料可进行模拟提取，对提取液的元素杂质进行检测，评估元素杂质的引入风险。
2. 前处理：直接溶解法和间接溶解法等。
直接溶解法：优先选用无机酸或者水溶解来制备样品，直接溶解样品具有方法简单、操作步骤少以及待测元素损失少等优点。
间接溶解法：对于难以找到合适溶剂溶解的样品需要采用间接溶解法，包括湿法消解和微波消解。
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湿法消解：通过电热板或石墨消解仪加热使待测物质呈离子状态保存在溶液中。优点：设备简单，适合处理大批样品；缺点：易导致易挥发性元素的损失，如Hg和Os。
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微波消解：利用微波能量加热样品和试剂的混合物，从而实现对样品中极性分子的快速和高效的分解。优点：避免元素损失及外部环境污染，适用性广，安全环保等；缺点：成本高，样品量有限制等.
注：样品中含有二氧化硅、二氧化钛等成分时，需使用混酸（HNO3、HF等）进行消解，消解后通常需要用水进行稀释。
Hg元素一般会加入Au元素进行稳定，Os元素一般会加入稳定剂（硫脲、抗坏血酸、乙酸和盐酸按照适当的比例配制）进行稳定。
3. 检测标准和指导原则：USP<232>和<233>、EP2.4.20、中国药典通则0406、中国药典通则0411、中国药典通则0412和ICH Q3D等。
USP-NF⟨852⟩ATOMIC ABSORPTION SPECTROSCOPY自2022.08.01升版后，增加如下规定：
◊ When the method of standard additions is applied, a separate system suitability standard is prepared at a concentration within the analytical range of the method. The concentration of the system suitability standard is determined using the method of standard additions in the same manner as the test solutions. The measured concentration of the system suitability standard should agree with its expected value within ±3% for an assay or ±20% for an impurity analysis. ▲ (USP 1-Aug-2022)
USP药典某一辅料个论方法中要求使用GFAAS（石墨炉原子吸收光谱）标准加入法进行铅（Pb）元素分析。根据USP-NF⟨852⟩要求，需将纯标体系和样品基质体系使用同一参数按照标准加入法测试并考察系统适用性（SST）。该要求在检测过程中易出现出峰时间早、峰形差等问题（见图1），影响测试数据的稳定性。SGS Inorganic实验室通过调整基改类型、基改浓度以及升温程序等各个参数，很好地解决了上述出峰问题（满足石墨炉测试理想峰形的三要素：出峰时间约在1s左右、峰形最高点超过1s、峰形呈正态分布），见图2，获得了良好的稳定性。
▲ 图1
▲ 图2
5. 元素杂质控制
ICH Q3D指南将药品既定 PDE 值的 30%定义为控制阈值，作为实测元素杂质水平显著性的衡量指标。控制阈值可用于判断是否需要采取额外的控制措施。
如果药品中所有来源的总元素杂质水平始终低于 PDE 的 30%，表明控制方法有效，不需要采取额外的控制措施。如果药品元素杂质水平超过控制阈值时，需采取额外的控制措施来确保元素杂质水平不超过 PDE 值。
SGS无机实验室可以为制药、医疗领域客户提供全生命周期的元素杂质分析服务。
SGS无机实验室拥有经验丰富的元素杂质分析团队，精通各种样品前处理技术（湿法微波等消解体系的选择与参数的优化等），掌握多种精密设备（如ICP-OES、ICP-MS，FAAS以及GFAAS）的分析技术，可根据各个法规或药典要求，对样品进行准确分析。检测对象：原料药、辅料、注射剂、药包材及医疗器械等。
同时，实验室可提供从方法开发、方法验证到常规检测的一站式支持，全面支持药品申报及质量管控需求。
元素杂质分析是药品安全的基石。SGS生命科学始终坚持以高标准的质量体系为盾，通过科学分类、严格的检测标准与动态管理，有效控制药品中的元素杂质含量，为每一粒药片、每一支制剂、每一类包材及器械筑牢安全防线，为全球药企提供可靠保障。
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